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抗精神病藥物是科學(xué)家們20世紀(jì)中期偶然發(fā)現(xiàn)能改變許多患者精神健康的藥物，如今基于新型的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，這些藥物有望被改頭換面；近日一項(xiàng)刊登在國際雜志Nature上的研究報(bào)告中，來自美國國立衛(wèi)生研究院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家就完成了精神病神經(jīng)藥理學(xué)領(lǐng)域的里程碑式研究，他們成功破譯了一種被廣泛使用的抗精神病藥物?？吭谄潢P(guān)鍵受體上的分子結(jié)構(gòu)，這一研究或有望幫助研究人員開發(fā)出新型療法來有效治療精神分裂癥、雙相情感障礙和其它精神疾病等。
圖片來源：Roth Lab, UNC
研究者Laurie Nadler博士說道，這項(xiàng)研究中我們首次精確地理解了在人類大腦中，非典型抗精神病藥物如何與其主要的分子靶點(diǎn)相結(jié)合，本文研究發(fā)現(xiàn)為后期設(shè)計(jì)新一代高效且副作用較小的抗精神病藥物提供了新的思路。文章中，研究者報(bào)道了抗精神病藥物利培酮停靠在D2多巴胺受體上的晶體結(jié)構(gòu)。
在進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室工作之前，精神病學(xué)專家Bryan Roth在治療精神分裂癥患者時(shí)親身經(jīng)歷了當(dāng)前抗精神病藥物的治療局限性，這種藥物擅長為患者消除幻覺和妄想，但卻在很大程度上未能解決患者的認(rèn)知和社會(huì)感知缺陷，同時(shí)還會(huì)增加患者多種疾病的風(fēng)險(xiǎn)，比如運(yùn)動(dòng)障礙、體重增加、其它代謝和心血管副作用。
其中很多副作用都源于當(dāng)前抗精神病藥物與多種類型受體（包括D2受體）之間的相互作用，因此，深度理解其中所涉及的分子機(jī)制有望幫助研究人員開發(fā)出能夠更加精準(zhǔn)的新型藥物，比如Roth和其同事于2016年就報(bào)道，他們開發(fā)出了一種疼痛緩釋劑，其能夠通過關(guān)鍵的阿片類受體發(fā)揮作用，但在某種程度上也避免了嗎啡的副作用。研究者表示，這種新設(shè)計(jì)的阿片樣物質(zhì)能夠通過不同的阿片樣受體選擇性地發(fā)揮作用。
最后研究者表示，這種新型的分子圖像展現(xiàn)了藥物利培酮能以一種意想不到的方式同D2受體進(jìn)行結(jié)合，而這似乎無法根據(jù)此前類似的多巴胺受體的結(jié)構(gòu)來進(jìn)行預(yù)測。值得注意的是，D2受體還擁有一種特殊的口袋結(jié)構(gòu)，其或能被研究人員靶向利用來設(shè)計(jì)副作用較小的選擇性藥物。
原始出處：
Sheng Wang, Tao Che, Anat Levit, et al. Structure of the D2 dopamine receptor bound to the atypical antipsychotic drug risperidone. Nature 24 January 2018, doi:10.1038/nature25758